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Los mini-cerebros muestran cómo un fármaco común congela la división celular en el útero, causando defectos de nacimiento

Los embriones de ratón expuestos al ácido valproico en el útero desarrollan defectos de nacimiento similares a los de los embriones humanos. El embrión de ratón del extremo izquierdo de esta foto no estuvo expuesto al fármaco, pero los dos de la derecha sí. El embrión del centro tiene microcefalia una cabeza pequeñay el del extremo derecho tiene exencefalia donde parte del cerebro está expuesta. Crédito de la imagen: Muriel Rhinn CC-BY 4.0, http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Ácido valproico, un medicamento comúnmente utilizado para tratarepilepsia y el trastorno bipolar: pueden causar defectos de nacimiento y trastornos del desarrollo si se toman durante el embarazo, pero la razón ha sido un misterio durante mucho tiempo. Ahora, en un estudio con ratones y tejido humano, los científicos descubrieron que el medicamento bloquea algunas células embrionarias en unestado suspendido donde no pueden crecer o dividirse correctamente.

Al forzar a las células madre clave a este estado, llamado senescencia, el ácido valproico puede interrumpir cerebro desarrollo en el útero y, por lo tanto, causar trastornos cognitivos y de desarrollo en el futuro, según el estudio, publicado el martes 14 de junio en la revista Biología PLOS se abre en una pestaña nueva. Se estima que entre el 30 % y el 40 % de los bebés expuestos al fármaco en el útero desarrollan deficiencias cognitivas o trastorno del espectro autista, señalaron los autores del estudio en su informe, y estos estudios de laboratorio insinúan por qué sucede eso.

En un subconjunto de niños afectados, la exposición al ácido valproico también puede causar defectos de nacimiento más allá del cerebro, incluidos corazón malformaciones y espina bífida, donde parte de la columna vertebral no se forma correctamente y, por lo tanto, deja expuesta la médula espinal. Sin embargo, el nuevo estudio sugiere que estos defectos congénitos físicos, aunque también están relacionados con el ácido valproico, son provocados por unmecanismo que las deficiencias cognitivas, dijo a Rhythm89 Bill Keyes, líder del equipo del Instituto de Genética, Biología Molecular y Celular en Estrasburgo, Francia y autor principal del estudio.

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Ratones y mini-cerebros

Cuando se toma como tratamiento para la epilepsia o el trastorno bipolar, el ácido valproico afecta el cuerpo de varias maneras, según la base de datos médica en línea Perlas de estado se abre en una pestaña nueva. Por ejemplo, el medicamento cambia los niveles de ciertos mensajeros químicos en el cerebro y altera qué genes pueden activarse en una célula en un momento dado.

El ácido valproico salió al mercado por primera vez en la década de 1960 como un medicamento anticonvulsivo, pero en la década de 1980 se hizo evidente el vínculo del fármaco con los defectos de nacimiento según BBC News se abre en una pestaña nueva. Investigación posterioren roedores se abre en una pestaña nueva y monos se abre en una pestaña nuevasugirió que, cuando se toma en las primeras semanas de embarazo, el medicamento podría alterar las primeras etapas desistema nervioso formación. Este trastorno parece ocurrir en el momento en que el "tubo neural" un tubo hueco de tejido que luego se convierte en el cerebro y la médula espinal se forma y se cierra. En los embriones humanos, eso ocurre típicamente entre la cuarta y sexta semana de vida.el embarazo, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades se abre en una pestaña nueva CDC.

Para comprender cómo interfiere el ácido valproico con esta etapa temprana de desarrollo, Keyes y sus colegas expusieron embriones de ratón a la droga. Los tubos neurales de estos embriones expuestos a menudo no se cerraron y, más adelante en el desarrollo, los ratones fetales también crecieron inusualmente pequeños.cabezas y cerebros.

Las células de roedores expuestas al ácido valproico portaban enzimas que solo aparecen en células en proceso de senescencia; las mismas enzimas no aparecieron en las células de ratones sanos no expuestos. Estos marcadores de senescencia aparecieron específicamente en células neuroepiteliales expuestas, un tipo de célula madreque luego produce células cerebrales.

Para verificar si el ácido valproico podría desencadenar la senescencia en las células humanas, el equipo realizó un experimento similar utilizando grupos 3D de células nerviosas humanas, conocidas como organoides cerebrales. Estos organoides se asemejan a cerebros humanos en miniatura, ya que su estructura y función son similares a las dedel órgano de tamaño completo. Los investigadores expusieron los organoides al ácido valproico y encontraron que la droga empujó a las células neuroepiteliales de los organoides a la senescencia, tal como lo había hecho en los embriones de ratón.

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"Esta fue simplemente una muy buena validación para que pudiéramos configurar y probar los organoides y luego ver que estábamos viendo la senescencia exactamente en el mismo tipo de célula", dijo Keyes. Y debido a que la exposición al ácido valproico empujó el neuroepitelial de los organoidescélulas en un estado suspendido, los organoides expuestos resultaron mucho más pequeños que los organoides que no habían sido expuestos a la droga.

¿Cómo exactamente el ácido valproico empuja a las células a la senescencia? Quita los frenos de un gen específico que generalmente permanece inactivo durante el desarrollo embrionario, descubrió el equipo.

Este gen codifica una molécula llamada p19Arf, que por lo general se vuelve activa en la edad adulta y ayuda a eliminar las células cancerosas y envejecidas del cuerpo. Aunque es útil en los adultos, la presencia de la molécula en los embriones lleva a las células clave a la senescencia e interrumpe el desarrollo delsistema nervioso.

Cuando el equipogenéticamente modificado ratones para que no pudieran producir p19Arf, los roedores se volvieron impermeables a algunos de los efectos del ácido valproico y los cerebros de los ratones pudieron crecer a un tamaño normal. Sin embargo, los ratones aún desarrollaron deformidades en la médula espinal, lo que sugiere queel ácido valproico causa esos defectos a través de un mecanismo diferente, dijo Keyes.

"Creo que es una fortaleza del estudio utilizar tanto organoides humanos como sistemas modelo de ratón", dijo Richard H. Finnell, profesor en el Centro de Salud Ambiental de Precisión y varios otros departamentos en Baylor College of Medicine, quien fueno involucrado en la investigación Los experimentos con organoides confirmaron qué genes se ven afectados por la exposición al ácido valproico, y el modelo de ratón reveló cómo se desarrollan los efectos de la droga en los embarazos en curso, le dijo a Rhythm89 en un correo electrónico.

Sin embargo, "hay muchas advertencias en nuestro modelo", dijo Keyes.

Por ejemplo, el equipo expuso a sus ratones y organoides a varias dosis altas de ácido valproico durante un período corto de tiempo, mientras que en la vida real, los pacientes toman una dosis más baja del fármaco durante un período de tiempo más largo. La dosis altaPor lo tanto, el régimen a corto plazo en los experimentos puede haber desencadenado un efecto "exagerado" en los ratones y las células organoides que no necesariamente se correspondería con los embriones humanos, dijo Keyes

En otras palabras: aunque los ratones y los organoides del estudio mostraron senescencia en una gran parte de sus células neuroepiteliales, el efecto en los embriones humanos probablemente sería más irregular, dijo. "Entonces, el niño finalmente nacería con algunos defectosen alguna población de células", dijo, y en teoría, "esto da lugar a los defectos cognitivos y de comportamiento".

En el futuro, el equipo espera repetir sus experimentos de laboratorio con un régimen de ácido valproico que refleje con mayor precisión la exposición en el mundo real, lo que significa una dosis baja y a largo plazo, dijo Keyes. Estos experimentos, junto con estudios en profundidadlos análisis genéticos deberían revelar más detalles sobre cómo la exposición al ácido valproico afecta a los embriones humanos en crecimiento.

Publicado originalmente en Rhythm89.

Nicoletta Lanese es redactora de Rhythm89 y cubre temas de salud y medicina, junto con una variedad de historias sobre biología, animales, medio ambiente y clima. Tiene títulos en neurociencia y danza de la Universidad de Florida y un certificado de posgrado en comunicación científica de laUniversidad de California, Santa Cruz. Su trabajo ha aparecido en The Scientist Magazine, Science News, The San Jose Mercury News y Mongabay, entre otros medios.