Los ratones portan una comunidad abundante de bacterias en sus intestinos, y estos insectos intestinales influyen en el funcionamiento del cerebro de los roedores, según un nuevo estudio.
Específicamente, los investigadores querían saber cómo el intestino bacteria influyen en la actividad de las redes cerebrales involucradas en el comportamiento social del ratón. Normalmente, cuando un ratón se encuentra con un ratón nunca lo ha encontrado, los dos roedores se olisquearán los bigotes y treparán uno sobre el otro, de forma muy similar a como dos perros se saludan.en un parque para perros. Sin embargo, libre de gérmenes ratones , que carecen de bacterias intestinales, evitan activamente las interacciones sociales con otros ratones y, en cambio, permanecen extrañamente distantes.
"El deterioro social en ratones libres de gérmenes, eso no es nuevo", dijo el primer autor Wei-Li Wu, profesor asistente en la Universidad Nacional Cheng Kung en Taiwán y asociado visitante en el Instituto de Tecnología de California. Pero Wu ysu equipo quería entender qué impulsa este comportamiento distante: ¿los insectos intestinales realmente influyen en qué neuronas se activan en el cerebro del ratón y, por lo tanto, afectan la voluntad de un roedor de mezclarse?
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peligro extraño
La primera vez que Wu escuchó que las bacterias podrían influir en el comportamiento de los animales, pensó: "Eso suena increíble pero un poco increíble", le dijo a Rhythm89. Pero como becario postdoctoral en Caltech, comenzó a realizar experimentos con bacterias libres de gérmenes.ratones y fue testigo de su comportamiento social extraño de primera mano. Si bien estos comportamientos extraños se habían descrito en varios estudios, Wu quería entender por qué surgieron.
En su nuevo estudio, publicado el miércoles 30 de junio en la revista Naturaleza , los investigadores compararon la actividad cerebral y el comportamiento de ratones normales con los de otros dos grupos: ratones criados en un ambiente estéril para estar libres de gérmenes y ratones tratados con un poderoso cóctel de antibióticos que agotó sus bacterias intestinales.a medida que los ratones libres de gérmenes entraban en un entorno no esterilizado, comenzaban a recoger bacterias, por lo que los investigadores podían usar este lote solo una vez; los ratones tratados con antibióticos eran más versátiles y podían usarse para múltiples experimentos.
El equipo colocó a sus ratones libres de gérmenes y tratados con antibióticos en jaulas con ratones desconocidos para observar sus interacciones sociales. Como era de esperar, ambos grupos de ratones evitaron las interacciones con extraños. Después de esta prueba de comportamiento, el equipo realizó una multitud de experimentospara ver qué estaba sucediendo en el cerebro de los animales que pudo haber impulsado esta extraña dinámica social.
Primero, el equipo examinó los cerebros de los animales en busca de c-Fos, un gen que se activa en las células cerebrales activas. En comparación con los ratones normales, los ratones con bacterias agotadas mostraron una mayor activación de c-Fos en las regiones del cerebro involucradas en las respuestas al estrés, incluidos el hipotálamo, la amígdala y el hipocampo.
Este aumento en la actividad cerebral coincidió con un aumento en una hormona del estrés llamada corticosterona en los ratones libres de gérmenes y tratados con antibióticos, mientras que el mismo aumento no ocurrió en ratones con microbiomas normales o comunidades de microbios ". Después de la interacción social- es solo una interacción de cinco minutos - puedo ver claramente que ... todos tienen hormonas del estrés más altas ", dijo Wu.
La corticosterona es producida principalmente por el sistema de respuesta al estrés central del cuerpo, conocido como eje hipotalámico-pituitario-adrenal HPA; el eje HPA une dos estructuras cerebrales el hipotálamo y la glándula pituitaria con las glándulas suprarrenales ubicadas en el riñones . Después de ver un aumento en la corticosterona en los ratones libres de gérmenes, el equipo se preguntó si jugar con el eje HPA podría reducir esos niveles y "corregir" el comportamiento de los roedores.
El equipo examinó primero la glándula suprarrenal, el último componente del eje HPA. Descubrieron que la extirpación de la glándula suprarrenal parecía estimular el comportamiento social de los ratones; al encontrarse con un extraño, los ratones sin chinches intestinales se comportaban de manera similar a los que teníanmicrobiomas. El bloqueo de la producción de corticosterona con fármacos también aumentó la sociabilidad de los roedores, al igual que el bloqueo o la eliminación de los receptores que se unen a la corticosterona en el cerebro, conocidos como receptores de glucocorticoides. Sin receptores para unirse a la hormona del estrés, los ratones no respondieron apicos de corticosterona.
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Luego, el equipo realizó más experimentos dirigidos al hipotálamo, el primer componente del eje HPA. Se acercaron a una población específica de células cerebrales que producen factor de liberación de corticotropina CRF, un péptido que desencadena una reacción en cadena de actividad a lo largo deel eje HPA y es clave para la producción de corticosterona. Insertaron receptores diseñados específicamente en las neuronas del CRF en el hipotálamo, lo que permitió al equipo encender y apagar esas neuronas a su antojo con un fármaco específico. El apagado de las neuronas en ratones tratados con antibióticos impulsósu sociabilidad hacia los extraños; a la inversa, encender las células en ratones normales hizo que evitaran repentinamente las interacciones sociales.
Este hallazgo insinuó que estas células del hipotálamo podrían ser hiperactivas en ratones libres de gérmenes y que, de alguna manera, los insectos intestinales ayudan a sintonizarlas en ratones normales. Esto, a su vez, modularía la actividad del eje HPA y la producción de hormonas del estrés..
Respaldando esta teoría, el equipo descubrió que la introducción de la bacteria Enterococcus faecalis en los ratones libres de gérmenes y tratados con antibióticos también promovió la actividad social y redujo los niveles de corticosterona en los animales. "Cuando lo volvieron a poner, parecía que el comportamiento social fue 'rescatado', por así decirlo", dijo Diego.Bohórquez, profesor asociado y neurocientífico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke que estudia la conexión intestino-cerebro y no participó en el estudio.
Pero mientras el equipo destacó específicamente E. faecalis , en realidad, Bohórquez dijo que sospecha que una serie de microbios trabajan juntos para modular la producción de la hormona del estrés.
En conjunto, estos experimentos demostraron que, en ratones normales, los insectos intestinales de alguna manera modulan la producción de corticosterona y ayudan a los animales a participar en comportamientos sociales, mientras que los ratones libres de gérmenes se enfrentan a una sobreabundancia de la hormona del estrés y, por lo tanto, se resisten aoportunidades para la interacción social, dijo Bohórquez. Pero no está claro cómo funciona eso a nivel del intestino, agregó.
"Era un paso lógico investigar el cerebro, pero hay una gran brecha en términos de lo que sucede entre el intestino y el cerebro", dijo. Por ejemplo, el intestino produce sus propios endocannabinoides, una clase de sustancias químicasmensajero también se encuentra en el cerebro, y estas sustancias químicas se relacionan con el eje HPA, señaló. Los receptores de CRF también se pueden encontrar en el intestino. Ahora, la gran pregunta es cómo el microbioma intestinal podría utilizar estas redes para "hablar" con elcerebro, y así ayudar a controlar el comportamiento desde las profundidades de los intestinos, dijo Bohórquez.
"Todavía queremos abordar, ¿qué, exactamente, le hace esta bacteria al cuerpo?", Dijo Wu, haciéndose eco del sentimiento. "Creo que ese es el camino claro en el que queremos profundizar más".
Más allá de los experimentos con ratones, esta línea de investigación podría algún día ayudar a los científicos a tratar a personas con trastornos neuropsiquiátricos, como ansiedad y trastorno del espectro autista , asumiendo que algunas de las observaciones en animales se transmiten a las personas, dijo Bohórquez. Las investigaciones sugieren que la ansiedad y el autismo a menudo coinciden con trastornos gastrointestinales, como estreñimiento y diarrea, así como con alteraciones del microbioma intestinal, informaron científicos enlas revistas Psiquiatría general y JAMA . Durante la última década, los científicos han estado investigando este vínculo entre el intestino y el cerebro con la esperanza de desarrollar nuevos enfoques de tratamiento para tales trastornos, dijo Bohórquez.
"Este trabajo específico, no sé si mueve la aguja hacia adelante" en términos de elaboración de tratamientos basados en microbiomas para el autismo, agregó. Pero en general, "están aportando más granularidad en términos de cómo estos microbios afectancomportamiento social ", dijo.
Publicado originalmente en Rhythm89.